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    Desentrañando cómo una mutación puede dar lugar a una enfermedad psiquiátrica.

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    Desentrañando cómo una mutación puede dar lugar a una enfermedad psiquiátrica.

    Mensaje por Invitado el Dom Nov 20, 2011 9:20 pm

    Desentrañando cómo una mutación puede dar lugar a una enfermedad psiquiátrica

    Neurocientíficos del MIT muestran que un gen relacionado con la esquizofrenia y el trastorno bipolar afecta el desarrollo temprano del cerebro



    En los últimos años, los científicos han descubierto varias mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
    Una mutación, conocidos como DISC1 - una abreviatura de "Interrupción en la esquizofrenia-1" - fue identificado por primera vez en una gran familia escocesa con altas tasas de esquizofrenia, trastorno bipolar y la depresión.

    Los estudios han demostrado desde entonces que DISC1 mutaciones pueden llevar a la estructura cerebral alterada y el deterioro cognitivo, pero se desconoce exactamente cómo ocurre esto.

    Un nuevo estudio de Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower del MIT para el Aprendizaje y la Memoria, muestra que las mutaciones DISC1 ponen en peligro una vía de señalización específica en las neuronas que es crítica para el desarrollo normal del cerebro.

    En una pantalla de genética de 750 personas - algunos de los cuales gozaban de buena salud y algunos de los cuales las enfermedades psiquiátricas - los investigadores encontraron varias variantes comunes del gen DISC1.
    Sin embargo, a pesar de que estas mutaciones interrumpe el desarrollo normal del cerebro, que no eran necesariamente lo suficiente como para causar la enfermedad por su propia cuenta.

    "Gran parte de la población humana puede llevar a este [defecto genético], y es probable que en realidad tienen algunos defectos en su desarrollo cerebral.
    Sin embargo, también es bastante claro que eso por sí mismo no es suficiente para causar trastorno psiquiátrico ", dice Tsai.
    "Eso es muy consistente con la idea de que probablemente tiene que ser una combinación de varias variaciones genéticas diferentes para provocar un resultado clínicamente cuantificables".

    El estudio se publicará en la edición 17 de noviembre de la revista Neuron. Autor principal del artí*** es Karun Singh, un investigador postdoctoral en el Instituto Picower.

    Desarrollo interrumpido

    En un estudio publicado en 2009, Tsai y sus colegas demostraron que el gen DISC1 regula una vía de señalización celular conocido como Wnt.
    Esta vía se ha encontrado para estimular la proliferación de células madre durante el desarrollo embrionario.
    Lo más importante en términos de enfermedad psiquiátrica, la señalización de Wnt promueve la proliferación de las células neuroprogenitoras, células inmaduras que eventualmente se convierten en neuronas.

    "Lo que encontramos es que DISC1 en realidad mantiene la integridad de la señalización Wnt", dice Tsai.
    "Así que si DISC1, por cualquier razón, se pierde, entonces la señalización de Wnt se ve afectada. Esto también dio lugar a la proliferación neuroprogenitoras deterioro y el desarrollo del cerebro. "

    Tsai y sus colegas demostraron que DISC1 regula la señalización de Wnt al cortar una enzima conocida como GSK3-beta.
    (Cabe destacar que GSK3-beta es también el objetivo de litio, un tratamiento común para la enfermedad bipolar.)
    "Tenemos propuestas en dicho documento que DISC1 es básicamente endógeno de litio, para mantener la integridad de la señalización Wnt", dice Tsai.

    En el nuevo papel de la neurona, el laboratorio de Tsai investigó el impacto de DISC1 mutaciones en la población humana.
    Junto con investigadores del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad, secuenciaron el gen DISC1 en más de 700 personas - la mitad de ellos tenía esquizofrenia o trastorno bipolar, el resto estaban sanos - y se identificaron varias variantes del gen DISC1.

    Sin embargo, ninguna de estas mutaciones individuales fueron significativamente más frecuentes en la población enferma que la población sana. "Eso sugiere que DISC1 variantes en los seres humanos, por sí solas, no causan enfermedades", dice Tsai.

    Los investigadores eligieron a cuatro de los más comunes DISC1 mutaciones y probaron sus efectos en ratones, pez cebra y las células humanas.
    Resultó que tres de esas variantes se traducen en deterioro de la señalización de Wnt.
    Sin embargo, algunas de esas mutaciones se encontraron en las personas sanas, por lo que no son suficientes para causar la enfermedad por su propia cuenta.

    La cuarta variante no afecta a la señalización de Wnt, pero afectó a la capacidad de las neuronas "para pasar a la posición correcta durante el desarrollo del cerebro y la forma de circuitos con otras células.

    Alberto Wong, profesor asociado de farmacología en la Universidad de Toronto, dice que los hallazgos representan "un importante paso adelante" en la comprensión de cómo DISC1 mutaciones pueden llevar a la estructura anormal del cerebro y la función.
    "Este trabajo de laboratorio de Tsai hace que el vínculo crucial entre las enfermedades asociadas humana DISC1 variantes y señalización Wnt/Gsk3-beta y el desarrollo del cerebro", dice Wong, quien no participó en esta investigación.

    "Un órgano extraordinario"

    Tsai dice que no es de extrañar que a pesar de los defectos genéticos claramente causar un mal funcionamiento a nivel celular, que no siempre conducen a la enfermedad.
    "El cerebro es en realidad un órgano extraordinario.
    Es tan de plástico y tiene esta enorme capacidad para compensar cualquier tipo de defectos ", dice.

    Se espera que los futuros estudios revelarán otras mutaciones genéticas que también son necesarios para producir la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos.

    En el documento de Neuron, los investigadores también examinaron los niveles de señalización Wnt en personas con enfermedad bipolar y encontraron que eran mucho más bajos que en personas sanas, lo que sugiere que la enfermedad bipolar y la esquizofrenia pueden compartir algunos de los mismos orígenes.
    "Una gran cantidad de genes implicados en la esquizofrenia, también están implicadas en el trastorno bipolar. Ahora, bioquímica, parece ser el caso también ", dice Tsai.


    MIT

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