PROYECTO HUMANO
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Descubren cómo silenciar el cromosoma que provoca el síndrome de Down

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Descubren cómo silenciar el cromosoma que provoca el síndrome de Down

Mensaje por Merry el Miér Jul 17, 2013 8:39 pm

Descubren cómo silenciar el cromosoma que provoca el síndrome de Down
 
El hallazgo demuestra que el defecto genético subyacente puede ser suprimido en las células in vitro de forma natural
 

ROBER SOLSONA
 
Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts, en Estados Unidos, son los primeros en demostrar que una forma natural de «botón de apagado» del cromosoma X puede ser desviado para neutralizar el cromosoma responsable de la trisomía del cromosoma 21, también conocido como síndrome de Down, un trastorno genético caracterizado por deterioro cognitivo, un hallazgo que publica la revista «Nature».
 
El descubrimiento proporciona la primera evidencia de que el defecto genético subyacente responsable del síndrome de Down puede ser suprimido en las células en cultivo (in vitro), lo que allana el camino para estudiar la patología e identificar las vías de todo el genoma implicadas en el trastorno. De esta forma, puede ayudar a mejorar la comprensión de los científicos de la biología básica subyacente en el síndrome de Down y algún día establecer objetivos terapéuticos potenciales para futuras terapias.
 
«La última década ha sido testigo de grandes avances en los esfuerzos para corregir los trastornos de un solo gen, a partir de las células in vitro y en varios casos de avance en los ensayos in vivo y clínicos», ha dicho la autora principal Jeanne B. Lawrence, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts. «Por el contrario, la corrección genética de cientos de genes a través de todo un cromosoma extra se ha mantenido fuera del reino de la posibilidad. Nuestra esperanza es que para las personas que viven con síndrome de Down, esta prueba abre emocionantes múltiples nuevas vías para el estudio de la enfermedad y lleva a considerar la investigación sobre el concepto de terapia del cromosoma en el futuro», ha añadido.
 
Los seres humanos nacen con 23 pares de cromosomas, incluyendo dos cromosomas sexuales, para un total de 46 en cada célula. Las personas con síndrome de Down nacen con tres (y no dos) copias del cromosoma 21, y esta «trisomía 21» provoca discapacidad cognitiva, inicio temprano del Alzheimer, un mayor riesgo de leucemia infantil, defectos cardiacos e inmunológico y disfunción del sistema endocrino.
 
 
La copia extra
 
A diferencia de los trastornos genéticos causados por un solo gen, la corrección genética de un cromosoma entero en células trisómicas ha sido imposible, incluso en las células cultivadas. Aprovechando el poder de los genes de ARN llamados XIST, que normalmente se encarga de «apagar» uno de los dos cromosomas X que se encuentran en los mamíferos hembras, los científicos de esta investigación han demostrado que la copia extra del cromosoma 21 responsable del síndrome de Down puede ser silenciada en el laboratorio utilizando células madre derivadas del paciente.
 
La función natural del gen XIST, localizado en el cromosoma X, es silenciar efectivamente uno de los dos cromosomas X en las células femeninas, haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los hombres, que tienen sólo un cromosoma X. Los XIST se producen temprano en el desarrollo de uno de los dos cromosomas X de la hembra y, a continuación, este único ARN «pinta» el cromosoma X y modifica su estructura de manera que su ADN no puede ser expresado para producir las proteínas y otros componentes, lo que hace inactiva la mayor parte de los genes en el cromosoma extra.
 
Lawrence y su colega Lisa Hall, profesora asistente de investigación de Biología Celular y del Desarrollo en UMMS, se sintieron motivados por la idea de que este efecto podría ser replicado en un cromosoma 21 extra en las células trisómicas y Jun Jiang, también profesor de Biología Celular y del Desarrollo en UMMS, trabajó con ellos para iniciar un proyecto de investigación en el que insertar el gen XIST en un cromosoma 2. Estos expertos trabajaron para hacer esto en las células madre pluripotentes inducidas derivadas de células de fibroblastos donados por un paciente con síndrome de Down porque las células madre tienen la capacidad especial para formar diferentes tipos de células del cuerpo.
 
Su trabajo demostró que el gran gen XIST podría insertarse en un lugar específico en el cromosoma mediante la tecnología «nucleasa de dedo de zinc» (ZFN, en sus siglas en inglés), una herramienta clave proporcionada por colaboradores de Sangamo BioSciences, Inc., una compañía de biotecnología con sede en Richmond, California. Además, el ARN a partir del gen XIST insertado reprimió efectivamente los genes en todo el cromosoma extra, volviendo los niveles de expresión de genes a niveles casi normales y silenciando eficazmente el cromosoma.
 
Estudio de células humanas
 
Este hallazgo abre varias nuevas vías para estudiar el síndrome de Down en formas que no eran posibles, ya que la determinación de las patologías celulares subyacentes y las vías de genes responsables del síndrome han sido previamente difíciles de estudiar por la complejidad de la enfermedad y la variación genética y epigenética normal entre las personas y las células. Por ejemplo, algunos estudios previos sugerían que la proliferación celular en pacientes con síndrome de Down puede verse afectada, pero las diferencias entre las personas y las líneas celulares hacen difícil concluir esto definitivamente.
 
Mediante el control de la expresión del gen XIST, Lawrence y sus colegas fueron capaces de comparar cultivos de otro modo idénticos de las células con síndrome de Down, con y sin expresión del cromosoma extra, mostrando que las células con síndrome de Down tienen defectos en la proliferación celular y en la diferenciación celular neuronal, ambos de los cuales están invertidos por silenciar un cromosoma 21 gracias a XIST.
 
«Esto pone de relieve el potencial de este nuevo modelo experimental para estudiar una serie de cuestiones diferentes en distintos tipos de células humanas y en modelos de ratones con síndrome de Down», ha subrayado Lawrence. «Ahora tenemos una herramienta poderosa para la identificación y el estudio de las patologías celulares y vías afectadas directamente debido a la sobre-expresión del cromosoma 21», ha añadido esta investigadora, que con sus colegas utiliza ahora esta tecnología para comprobar «si la terapia del cromosoma» puede corregir las patologías observadas en modelos de ratón de síndrome de Down.
 
http://www.abc.es/sociedad/20130718/abci-silenciar-cromosoma-sindrome-down-201307171744.html
 
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